化療是癌癥治療的主要途徑之一，但其往往伴隨著腫瘤耐藥現象的出現，并最終出現多藥耐藥而使絕大多數藥物失效，治療效果大大降低。經過長期的探索，研究者已揭示出眾多的耐藥現象發生機制。其中最廣為人知的是化療藥物對于耐藥蛋白，即腺苷三磷酸結合盒轉運蛋白（ABC轉運蛋白）的誘導作用，使其高表達并泵出化療藥物使治療失效。然而進一步的研究發現，不涉及藥物處理的放療同樣可導致耐藥腫瘤細胞的出現，從而表明新的耐藥發生機制仍有待于探索。
中科院蘇州醫工所殷建研究員長期從事腫瘤多藥耐藥相關機制探索，并發現非底物型納米粒子可通過誘導氧化損傷引起腫瘤耐藥現象的發生（Yuan et al, Toxicology, 2021），從而提示不僅是底物誘導，過氧化環境也可推動腫瘤獲得耐藥性。
為驗證這一結論，該團隊進一步以肺癌細胞系（A549）為模型，測試了三種化學試劑（乙醇、過氧化氫和多柔比星）與ABC轉運蛋白的相互作用。這三者中多柔比星為ABC轉運蛋白底物及化療藥物，乙醇和過氧化氫為小分子化合物，與ABC轉運蛋白功能無關。當三種物質進入細胞后，均可引起細胞的氧化應激壓力升高，腫瘤細胞通過消耗細胞內的谷胱甘肽（GSH）實現氧化應激的解毒，但當GSH被消耗過度后所產生的大量氧化產物將誘導轉運蛋白表達，上升的轉運蛋白通過外排氧化產物來降低細胞內的氧化應激壓力，進而實現解毒。該過程中，孕烷X受體（PXR）起著重要的調控作用。所獲得的結果表明，非底物化學試劑同樣可在引發過氧化損傷后，產生與化療藥物類似的誘導ABC轉運蛋白表達的現象。這一現象可視為腫瘤細胞/ABC轉運蛋白對外界刺激的非特異性反饋，從而揭示了腫瘤治療中耐藥腫瘤（90%以上）必然出現的原因。
本文的結論驗證了多藥耐藥機制與氧化應激之間的關系，并將有助于設計如何增強這種機制的先進策略，以更有效地對抗ABC轉運蛋白介導的多藥耐藥現象。此外，考慮過氧化損傷是當前環境污染物毒性的主要來源，因此長期暴露于污染環境不僅引發直觀毒性，也可通過誘導腫瘤耐藥，進一步威脅人體健康。
該研究成果目前已發表于SCI雜志Journal of Biochemical and Molecular Toxicology,論文標題為：Oxidative stress-mediated up-regulation of ABC transporters in lung cancer cells。論文第一作者為袁通闊博士研究生，通訊作者為殷建和尹煥才研究員。
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/jbt.23095
以上工作得到了國家自然科學基金、中科院青年創新促進會、江蘇省自然基金等項目的資助。
圖：乙醇、過氧化氫和多柔比星誘導腫瘤細胞中ABC轉運蛋白的作用機制
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